Là con trai của một chủ nông trại nuôi bò sữa, lớn lên trong một gia đình truyền thống, ông được thụ phong mục sư năm 21 tuổi.
Trong bảy thập niên đi truyền đạo, nhà truyền bá phúc âm Billy Graham tuyên bố niềm tin và sự chấp nhận Đức Giêsu là "câu trả lời duy nhất cho những vấn đề của nhân loại."
Ông đã thuyết giảng cho hơn 200 triệu người cư ngụ tại 185 quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới. Ông từng tổ chức các cuộc tập hợp khổng lồ, còn được gọi là "Thập Tự Chinh của Billy Graham", thu hút hàng trăm ngàn người tham gia với hơn 3 triệu người theo dõi qua truyền hình và nối kết vệ tinh.
Một trong những nơi ông đã từng đặt chân đến là Bắc Hàn vào năm 1992, và đã gặp lãnh tụ cộng sản lúc đó là chủ tịch Kim Il-sung.
Mục sư Billy Graham cũng đã giảng đạo tại Úc vào năm 1959. Ông có nhiều người theo ở Châu Phi nhưng nhất quyết chỉ viếng thăm Nam Phi khi nào chính phủ nước này cho phép người da màu đến nghe ông giảng đạo. Nhà chức trách tại đó đã nhượng bộ và Mục sư Billy Graham giảng thuyết ở Durban Nam Phi vào năm 1973.
"Chúa Trời đến từ một nơi có liên quan đến Phi Châu, Á Châu, Âu Châu và có lẽ có da nâu. Thiên Chúa Giáo không phải là tôn giáo của người da trắng, đừng để ai dạy cho anh Chúa là da trắng hay da đen. Chúa Jesu thuộc về tất cả mọi người, của cả thế giới này."
Mục sư Billy Graham là nhân vật có ảnh hưởng chính trị rất lớn tại Hoa Kỳ. Nhiều người xem ông là kim chỉ nam sau những biến cố vụ tấn công khủng bố 11 tháng 9 năm 2001, hay trận bão Katrina năm 2006.
Ông từng là cố vấn tinh thần và quen biết tất cả các Tổng thống Mỹ, từ Tổng thống Harry Truman trong thập niên 1940 cho tới Tổng Thống Barack Obama hồi gần đây.
Ông thường xuất hiện trong các buổi cầu nguyện có tính cách quốc gia, và các buổi lễ nhậm chức của tân Tổng thống Mỹ.
Tổng thống Donald Trump mô tả Mục sư Billy Graham là một người rất đặc biệt và sẽ được những người Thiên Chúa Giáo và các tôn giáo khác tưởng nhớ.
Mặc dù luôn tránh dính dáng đến chính trị, nhưng Mục sư Billy Graham từng bị chỉ trích là có liên hệ quá gần gũi với các nhà lãnh đạo, và không tranh đấu cho dân quyền nhiều hơn nữa - một điều sau này ông nói ông ân hận đã không làm nhiều hơn.
Mục sư Billy Graham tránh được nhiều vụ tai tiếng vốn đã kết liễu sự nghiệp của các nhà truyền giáo khác ở Mỹ.
Nhà truyền giáo Joel Osteen nói Mục sư Billy Graham là người tiên phong trong lãnh vực truyền giáo trên truyền hình.
"Ông ấy đã đi trước thời đại và làm gương cho những mục sư trẻ như tôi khi giảng đạo trên truyền hình, không chỉ trong nước mà trên toàn cầu và ông đã đến được với nhiều người, thậm chí với cả những người không thích ông ấy và thường chỉ trích ông ấy."
Về cuối đơi Mục sư Billy Graham bị bệnh Prkinson và ung thư tuyến tiền liệt. Năm 1995, ông giao nhà thờ lại cho con trai là Mục sư Franklin Graham, nhưng bản thân ông không bao giờ ngừng tuyền đạo cho đến khi trút hơi thở cuối cùng tại nhà riêng ở Montreat, Bắc Carolina vào ngày 21 tháng Hai năm 2018.
